葡萄糖响应型胰高血糖素微针阵列贴片用于低血糖无创的治疗

低血糖是一种常发生在糖尿病患者的治疗过程中的副作用，较轻微时，会出现注意力不集中、出汗、心慌和视力变化等症状，可通过摄入碳水化合物解决，严重时，则会出现失去知觉、昏迷等症状，危及生命。因此，在这些不可预见的低血糖紧急情况下，需要及时补充胰高血糖素。

采用安全、无痛无创的方式进行药物递送是解决上诉问题的理想方案。其中，微针阵列贴片是主要的候选方式。微针贴片由具有多功能特性的材料构成，其可以控制药物扩散动力学，实现按需给药。

据麦姆斯咨询报道，近期，来自浙江大学顾臻团队的研究人员提出了一种结合3D打印技术和模具铸造技术的新型制造技术，制备了具有葡萄糖响应型胰高血糖素微针阵列贴片。该贴片可以预防胰高血糖素的物理和生物性失活，同时将有毒单体残留物消除到安全水平。相关研究成果以“Shrinking Fabrication of a Glucose-Responsive Glucagon Microneedle Patch"为题发表于Advanced Science期刊。

具体而言，研究人员利用模具铸造工艺首先生成具有确定的形状和排列的相对较大的初步微针凝胶，然后进行脱水以最终实现尺寸小型化（图1A）。初始凝胶状过程可对微针形状、成型工艺和纯化进行轻松控制，而收缩步骤可确保保留小型化微针的形状细节和机械强度。为了测量整个收缩制造过程中的结构精度，使用商用3D打印机打印金字塔形微针框架，以复制PDMS模具。扩大到“毫米级"模具只需移液和超声处理即可快速浇注预冷聚合物溶液。纯化后，将凝胶状微针安装在透明的聚碳酸酯薄膜上并进行半密封以进行缓慢脱水，直到微针基底与聚碳酸酯薄膜分离。在收缩过程中，由于聚碳酸酯薄膜的稳定性，贴片的基部可以减少厚度，同时保持其原始尺寸和形状。类似地，每个微针尖。端之间的中心距离保持不变，但微针尖。端本身在水平和垂直方向上收缩以获得统一的预定义形状（图1B，C）。

图1 葡萄糖响应型胰高血糖素微针阵列贴片制备过程

而胰高血糖素递送响应于低葡萄糖水平的机制归因于CPAM/APBA聚合物网络的净电荷从阳离子到中性的转变（图2A）。当发生低血糖时，排斥性阳离子基质可以促进胰高血糖素的释放，随着血浆葡萄糖的增加，与APBA结合的葡萄糖分子数量的增加会导致更多的负电荷，以促进静电吸引（图2B），从而限制过量的胰高血糖素释放。

图2 葡萄糖响应型胰高血糖素递送系统的机制和体外性能表征

此外，研究人员还通过注射胰岛素以诱发胰高血糖素自动释放实验，进一步验证了该贴片的有效性。最后，研究人员验证了该贴片的长效稳定性，通过实验发现，在室温下保存的微针贴片在给药后显示出更好的提升血糖效果，并观察到微针贴片的稳定效果至少为4周。

 图3 葡萄糖响应型胰高血糖素微针贴片的保护和保存评价